Рак на маточната шийка в България: eпидемиология на една криза

Ангел Йорданов ^†, Мариела Василева-Славева^†, Ноя Галай, Дейвид Фараджи, Милан Пол Кубелац, Ирина Трипац-Яковлева, Невил Калея, Рокардо Ди Фиоре, Джийн Калея Агиус

^†Автори с еднакъв принос към публикацията

Резюме

Източна Европа продължава да има най-високи нива на рак на маточната шийка  (РМШ) и на инфекция с човешки папилома вирус (HPV) в Европа. 

Цел: Целта на това проучване е да се проучат тенденциите в епидемиологията на РМШ в България в контекста на липсата на популационен скрининг и демографската криза. 

Методология: Това е ретроспективно проучване на 7861 пациенти с РМШ, регистрирани в Българския национален раков регистър (БНРР) между 2013 и 2020 г. и проследени до март 2022 г. Използвахме описателна статистика и моделиране, за да оценим временните тенденции в новите честоти на заболеваемост от РМШ и да идентифицираме факторите, свързани с преживяемостта на пациентите.

Резултати: Населението на България е намаляло с 11,5% между 2011 г. и 2021 г. Процентът на заболеваемост от РМШ намалява от 29,5/100 000 през 2013 г. на 23,2/100 000 през 2020 г., но остава много висок. Дялът на пациентите, диагностицирани в по-ранни стадии на РМШ, е намалял с времето. До 19% от пациентите с РМШ в България са диагностицирани на възраст между 35 и 44 години. Средната преживяемост е 101,5 месеца, с известно подобрение в последните години (коригиран HR = 0,83 за 2017–2020 г.). 

Заключение: Днес, в страните с добре установен популационен скрининг РМШ се счита за рядко заболяване. В България обаче това съвсем не е така. Популационният скрининг, започващ в по-ранна възраст, е най-бързият начин за подобряване на резултатите.

Ключови думи: 

рак на шийката на матката ; оцеляване ; скринингови програми ; човешки папиломен вирус (HPV)

1. Въведение

Ракът на маточната шийка (РМШ) е на четвърто място, както по заболеваемост, така и по смъртност сред всички онкологични заболявания при жените в световен мащаб [ 1 ]. През 2020 г. в Света е имало над 604 000 жени, диагностицирани с РМШ и над 340 000 смъртни случая, регистрирани поради този вид рак [ 2 ]. Това представлява 5,7% увеличение на заболеваемостта и 8,9% увеличение на смъртността от 2018 г. до 2020г. [ 1 ]. Очаква се до 2040 г. броят на новите случаи в Европа да започне да намалява [ 3 ]. Въпреки това Източна Европа остава регионът с най-висока заболеваемост от РМШ до момента [ 1 ].

Добре известно е, че има огромни различия в заболеваемостта, менажирането и преживяемостта от онкологични заболявания в различните страни, както и в различните части на една държава [ 4 ]. Разликата в преживяемостта в Европа е най-голяма между пациентите от Източна Европа и други части на Европа [ 5 ]. В България, според базата данни GLOBOCAN, прогнозната стандартизирана по възраст заболеваемост от РМШ за 2020 г. е 18,3 на 100 000 [ 6 ], което е сред най-високите в Европа. България има и третата най-висока стандартизирана по възраст смъртност [ 1 ], а петгодишната преживяемост, е поне с 10% по-ниска от преживяемостта на пациентите в западните страни [ 5 ].

Общо 98,7% от всички случаи на CUC могат да бъдат свързани с инфекция с човешки папилома вирус (HPV) [ 7 , 8 ]. Тази връзка повишава възможността за ефективна превенция на заболяването чрез HPV ваксинация. През 2018 г. Световната здравна организация (СЗО) обяви „Призив за действие“ за изкореняване на РМШ като проблем за общественото здраве [ 9 ]. Изчислено е, че през следващите 50 години над 44 милиона жени ще бъдат диагностицирани с РМШ, ако не се приложат никакви действия в първичната и вторичната профилактика [ 10 ]. Препоръките на СЗО включват ваксиниране на момичета срещу HPV, като се започне от възраст между 9 и 14 години; провеждане на скринингови прегледи с HPV тест за жени над 30 години (или над 25 години при доказана инфекция); и осигуряване на своевременно лечение на инвазивен рак във всяка възраст [ 11 ]. Тежестта на HPV инфекцията в различните страни попада в широк диапазон и е различна при жени с отрицателна цитология, предракови лезии и инвазивен рак [ 12 ]. Според доклада на HPV центъра на Международната агенция за изследване на рака (IARC) през 2021 г., за България няма налични данни за превалирането на HPV сред нашата популация. Според информацията за Източна Европа 9,7% от жените са били носители на HPV 16/ 18 инфекция в даден момент от живота си [ 12 ]. Това са точно същите подтипове на HPV, които са свързани с 84,7% от инвазивния РМШ. През 2017 г. в България е въведена програма за ваксинация срещу HPV [ 12 ]. През 2019 г. 6,0% от момичетата в целевата група са получили първа доза. След това този процент на момичетата, получаващи първата доза, намалява с всяка изминала година[ 12 ]. В България обаче все още няма национална скринингова програма за РМШ [ 12 ].

Целта на настоящото изследване е да се проучат най-новите реални данни за епидемиологията, прогнозата и преживяемостта на РМШ в България на фона на липсата на национална скринингова програма.

2. Материали и методи

Това е ретроспективно проучване на всички пациенти с РМШ, регистрирани в Българския национален раков регистър (БНРР) между 2013 г. и 2020 г. Пациентите са проследявани до март 2022 г. Събрана е информация за стадия при диагноза, проведеното лечение и смъртността. Информацията е получена от БНРР след официално разрешение.

2.1. Проучване на населението

За периода на изследване от 2013 г. до 2020 г. в БНРР са регистрирани общо 7861 жени с РМШ. Групите пациенти, според броя и последователността на диагностицирането на рак, са показани на Фигура 1 .

Фигура 1. Пациенти според броя и времето на диагностициране на рак.

2.2. Данни и статистически анализ

Честотата на РМШ се изчислява според годината на поставяне на диагнозата и възрастовата група като брой нови случаи, разделен на 100 000. Времевата тенденция в нивата на заболеваемост е оценена с линеен модел. Общата преживяемост е определена като времето в месеци между датата на първата диагноза на РМШ на пациента и датата на смъртта от каквато и да е причина до 31 март 2022 г. Използвахме Каплан-Майер криви за да оценим общата преживяемост в дефинираните групи пациенти по възраст и период от време (дефиниран като ранен за 2013–2016 г. или късен за 2017–2020 г.), както и стадия, степента и хистологичния тип на рака при диагностицирането. Използван е тест за логаритмичен ранг за тестване на значимостта на разликите в оцеляването между групите. P – стойност ≤ 0,05 се счита за статистически значима.

За анализа на преживяемостта изключихме от група 3 шест пациенти от група 2, които са имали множествена диагноза рак в същия ден на диагнозата рак на маточната шийка, и един пациент, който е изгубен от проследяване. Тези изключения доведоха до намален размер на извадката от 7486. Въпреки това имаше 218 пациенти, които бяха диагностицирани в деня на смъртта; те не са допринесли за оценката на преживяемостта. Следователно крайният брой пациенти за анализа на преживяемостта след всички изключения е 7268. Всички анализи са извършени със STATA (StataCorp. 2021. Stata Statistical Software: Release 17).

3. Резултати

3.1. Намаляване на общото население в България

В последните години населението на България непрекъснато намалява.[ 13 ]. В същото време до 2020г очакваната продължителност на живота се е увеличавала. [ 14 ]. През 2021 г. се наблюдава намаление на продължителността на живота във всички страни членки на ЕС поради коронавирусната болест 2019, като най-голям спад се наблюдава в България [ 15 ]. Според базата данни, която анализирахме от БНРР, населението на жените в България е намаляло с почти 200 000 между 2013 и 2020 г. Освен това възрастовото разпределение на населението се измества към по-висок дял на по-възрастната възрастова група, докато размерът на по-младите възрастови групи намалява . Фигура 2 показва намаляването на населението и промяната в разпределението по възраст във времето ( Фигура 2 A, B).

3.2. РМШ тежест в България 2013–2020

В общи линии се наблюдава намаление на броя  на нови случаи на РМШ в България от 29,5/100 000 през 2013 г. до 23,2/100 000 през 2020 г. ( Фигура 3 ). Средният спад е −0,97/100 000 на година; р <0,001. Въпреки това, средногодишно в България се диагностицират средно 982 пациенти с РМШ.

Стадият при диагностициране е известен за 7050 (89,7%) от всички пациенти, регистрирани в БНРР за периода на изследването. Възрастовото и стадийно разпределение на новите случаи е показано на Фигура 4 . Посоченият процент е процентът на жените в тази възрастова категория от всички пациенти. Общо 26,3% от всички жени са били на възраст над 65 години към момента на поставяне на диагнозата ( Фигура 4 ).

Процентът на пациентите, диагностицирани в по-ранни стадии, намалява през последните години от проучването. Например делът на диагностицираните в Iви стадий е намалял от 48,3% през 2015 г. на 37,5% през 2020 г. Освен това, колкото по-възрастен е пациентът при диагностицирането, толкова по-висок е рискът да бъде диагностициран с напреднало заболяване (Фигура 5 ). Сред много младите пациенти на възраст между 15 и 29 години почти 63% са били диагностицирани в Iви стадий. Процентът на пациентите в Iви стадий, които са били над 65 години при диагностицирането, е два пъти по-нисък (33%) в сравнение с по-младите пациенти ( Фигура 4 ).

3.3. Преживяемост

Средната обща преживяемост на всички 7642 пациенти в проучването (с изключение на тези, диагностицирани само по смъртен акт) е 92,5 месеца. За пациентите в групи 1 и 2 комбинираната средна преживяемост е 101,3 месеца. Това показва, че както се очаква, тези с предишни диагнози рак са имали по-ниски нива на преживяемост (92,5 срещу 101,3 месеца). Разликата в преживяемостта според годината на поставяне на диагнозата (2013–2016 спрямо 2017–2020) е показана на Фигура 6 . Разликата е значима (p = 0,046) и е в полза на по-скоро диагностицирани жени.

Като прогностични фактори за общата преживяемост, ние изследвахме: възраст при поставяне на диагнозата; TNM стадий при поставяне на диагнозата; и диференцираност на тумора и хистология при всички пациенти в Групи 1 и 2 ( Фигура 7 ). Всички тези фактори са значително свързани с преживяемостта.

В многовариантен регресионен модел на Кокс факторите, които са значително свързани с преживяемостта с p < 0,001, включват: възраст при поставяне на диагнозата (Коефициент на риск, HR = 1,03/година), стадий (с I ви стадий като референтен: II стадий, HR = 1,93; III стадий, HR = 3,16; IV стадий, HR = 8,01; стадий неизвестен, HR = 3,07) и период на диагностициране: късно (2017–2020) спрямо ранно (2013–2016) (HR = 0,83). Разликите между групи 1 и 2 вече не са значими след коригиране за всички други фактори.

4. Дискусия

В България честотата на заболеваемост от РМШ е намаляла от 29,5/100 000 през 2013 г. до 23,2/100 000 през 2020 г., но остава много висока. Делът на пациентите, диагностицирани в по-ранни стадии, е намалял с времето. Средната обща преживяемост е 101,5 месеца с известно подобрение в последните години (коригиран HR = 0,83 за 2017–2020 г.). До 19% от пациентите с РМШ в България са диагностицирани на възраст между 35 и 44 години, което показва необходимостта от по-ранно започване на скрининговата програма, особено ако се касае за HPV свързан РМШ.

4.1. Демографска криза

Населението в България постоянно намалява. Между последните две национални преброявания през 2011 г. и 2021 г. населението е намаляло с 11,49%, или 844 781 души [ 16 ], което прави България най-бързо намаляващата нация в Света. Това се дължи основно на масовата изходяща миграция, но това не е единственият фактор. Очакваната продължителност на живота при раждане е намаляла във всички страни през 2020 г., но в рамките на Европа тя е намаляла най-много в България [ 15 ]. Това намаление на населението оказва голямо влияние върху новите нива на заболеваемост от онкологични заболявания.

4.2. Исторически данни за ранна диагностика на РМШ в България

Въпреки липсата на национална скринингова програма за РМШ в България, има няколко опита за подобряване на ранната диагностика. През 2009–2014 г. програмата „Спри и се прегледай” [ 17 ] е финансирана от Европейския социален фонд и включва дейности за ранна диагностика на рак на дебелото черво, гърдата и маточната шийка. Общо 619 120 души са поканени за скринингов преглед, но са направени само 55 898 прегледа, от които 33 237 са за рак на маточната шийка. Накрая са диагностицирани 171 случая на рак на маточната шийка. Като част от програмата е създаден Национален скринингов регистър, но той функционира само през програмния период.

През 2014–2020 [ 18 ] и 2021–2025 [ 19 ] в България са създадени национални програми за превенция на незаразните болести. Бюджетът за скринингови прегледи е разпределен чрез НОИ. Фондът заплаща 5 евро за скринингова цитология и има годишен бюджет от 2 млн. евро. В тези програми скрининговите прегледи трябва да бъдат инициирани от пациентите, а HPV генотипизирането се покрива от джоба на пациента. По време на първия програмен период допълнителните програми за информираност относно рака на шийката на матката обхващат PAP тестовете на 1297 жени и са открити девет случая на дисплазия.

Резултатите от всички тези опити са показани на фигура 8 . Най-високият обхват на скрининг за РМШ за българското население според Евростат е около 35% и се наблюдава през 2016 г.

В момента България е в процес на създаване на противораков план, но процесът все още не е финализиран [ 21 ]. Въвеждането на програма за скрининг за РМШ е една от целите на този план. HPV тестването е включено като част от скрининговите методи. Програмата за скрининг на РМШ се очаква да започне през 2025 г., ако бъде приоритизирана от правителството към този момент. Според противораковия план скринингът на базата на HPV не трябва да започва преди 30-годишна възраст. Между 30 и 34-годишна възраст авторите на плана не виждат доказателства за ползата от скрининга [ 21 ].

Във Франция Върховният здравен орган (HAS) наскоро актуализира своите основани на доказателства препоръки. Сега те включват три годишни цитологични скрининга за жени на възраст 25-29 години и скрининг за HPV за тези на възраст 30-65 години, с удължаване на интервала на скрининг до 5 години, ако HPV тестът е отрицателен [ 22 ]. Систематичен преглед на насоките за скрининг в 11 страни в Северна Америка, Европа и Азиатско-тихоокеанския регион сравнява възрастта на началото на скрининга. В Обединеното кралство, Австралия и Китай HPV генотипизирането започва на 25-годишна възраст. В някои части на Германия и Италия то започва на 30-годишна възраст, но изследването с цитология се препоръчва от 20 години нататък в Германия и от 25 години в Италия. Скринингът за РМШ в 8 от 11 държави приключва на 65-годишна възраст; в Австралия приключва на възрастовата група 70–74 години; а в Германия и Япония няма конкретна крайна дата [ 23 ].

4.3. Честота на РМШ

През 2020 г. според GLOBOCAN новите случаи на CUC в България се оценяват на 1009, а новата заболеваемост е 18 на 100 000 [ 2 ]. В исторически план България е имала един от най-високите нива на РМШ в Европа [ 24 ]. По данни на БНРР регистрираните случаи през 2020 г. са само 822, което е по-ниско от оценката на GLOBOCAN. Разликата може да се дължи на няколко причини, но най-вероятната е, че има и по-голямо от очакваното намаление на населението. Прогнозата за населението в България е с 300 000 души повече от наблюдаваното при последното преброяване през 2021 г. [ 25 ]. Друга причина може да са проблемите при регистриране на нови случаи в БНРР [ 26 ].

4.4. Покритие за HPV ваксинация

В момента HPV ваксините са в препоръчителния ваксинационен списък в България. За съжаление процентът на ваксиниране е под 6% за първата доза [ 12 ]. Проучването, използващо информация от Глобалната онкологична обсерватория и базата данни на СЗО/УНИЦЕФ, публикувана през август 2021 г., изчислява, че глобалното имунизационно покритие срещу HPV за 2018 г. е 12,2%. В някои страни с висок доход пълната ваксинация срещу HPV е обхванала до 69% от населението. [ 27 ] Към декември 2021 г. повечето държави в Европейския съюз и Европейското икономическо пространство вече имат или обмислят преминаване от стратегия за ваксиниране срещу HPV само за момичета към универсална или неутрална по пол стратегия за ваксиниране срещу HPV [ 28 ]. В страните с по-висок среден доход (които включват България, според Световната банка) покритието на населението е 44% [ 27 ]. Според Европейската организация за борба с рака нито една страна в Европейския съюз не е постигнала усвояване на крайната доза от 90% или повече от таргетната популация[ 29 ]. Следователно тази стратегия за намаляване на тежестта на РМШ, въпреки че е много ефективна, ще отнеме много време.

4.5. Прогностични фактори – възраст и стадий

Само 5% от новите случаи на РМШ в България са открити при жени под 35 години. Прогресията от HPV инфекция до инвазивен рак може да отнеме между 2 и 10 години [ 30 ]. Следователно HPV базираният скрининг трябва да започне точно в тази възрастова група и да включва жени на възраст 25–34 или поне 30–34 години. Групата на пациентите на възраст над 65 години съставлява 26,3% от всички диагностицирани случаи в изследвания период; тези пациенти са често диагностицирани в по-напреднал стадий ( Фигура 4 ). Популационният скрининг също би имал голям ефект в тази група, като позволи по-ранно откриване и лечение. Между най-младите и най-възрастните пациенти шансът да бъдат диагностицирани с ранен рак намалява почти наполовина (62% срещу 33%).

4.6. Прогностични фактори – хистология и степен

HPV инфекцията е свързана най-вече с плоскоклетъчен карцином. Процентът на плоскоклетъчен карцином сред нашите пациенти е по-висок от докладвания в литературата. Това вероятно се дължи на факта, че нивата на HPV инфекция в Източна Европа са по-високи, отколкото в други части на Европа [ 12 ]. С въвеждането на скринингова програма очакваме да се намалят новите нива на заболеваемост от този хистологичен тип.

4.7. Преживяемост

Според проучването CONCORD 3 5-годишната относителна обща преживяемост в България за пациентите, диагностицирани до 2014 г., е 54,8% [ 5 ]. Това е с 10,6% по-малко от Белгия, с 14,7% по-малко от Дания и с 18,5% по-малко от Норвегия. Според БНРР очакваната 5-годишна преживяемост е 56,2% (95% CI 54,9–57,4%) като цяло, което предполага много малко подобрение. Необходими са повече данни, за да оценим адекватно 5-годишната преживяемост на пациентите диагностицирани през последните години. В нашия мултивариантен модел, след коригиране за възрастта и стадия, пациентите, диагностицирани след 2017 г., са имали по-добра преживяемост с HR = 0,83. Разликите обаче като цяло са малки ( Фигура 6 ). Следователно резултатите от преживяемостта на пациентите с РМШ в България са все още далеч от резултатите за преживяемост в Западна и Северна Европа [ 5 ].

5. Изводи

България все още е единствената страна от настоящите страни членки на ЕС, която няма скринингова програма за РМШ. Прилагането на програми за скрининг за РМШ може драстично да промени епидемиологията и това е най-ефективният подход в краткосрочен и дългосрочен план, както е показано в страни с добре установен популационен скрининг, където РМШ в днешно време е рядко заболяване. Ситуацията в България е много различна и това също се отразява на качеството на живот и преживяемостта на пациентите. Без скринингова програма и без увеличаване на ваксинационния обхват броят на новите случаи на РМШ в България ще остане висок. Само увеличаване на ваксинационния обхват, без въвеждане на скрининг, може да има положително въздействие върху честотата на това заболяване в по-далечно бъдеще.

Авторски принос

Концептуализация, AY и MV-S.; методика, НГ и ДФ; софтуер, NG и DF; валидиране, MPK и IT-I.; формален анализ, NG и DF; разследване, AY и MV-S.; ресурси, JC-A.; обработка на данни, NC; писане—изготвяне на оригинална чернова, MV-S.; писане—преглед и редактиране, AY, RDF и NG; визуализация, НГ; надзор, RDF; администриране на проекти, AY; придобиване на финансиране, JC-A. и AY Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране

Изследването е финансирано от Националния фонд за научни изследвания, проект: MeMoMi: Механизми за модулиране на имунния отговор в тумора и неговата микросреда за разработване на прогностични групи и оптимизиране на терапевтичния алгоритъм при пациенти с рак на шийката на матката. KП 06 H43 9. Този документ се основава на работа от COST Action CA18117—Европейска мрежа за изследване на редки гинекологични ракови заболявания: От концепция до лечение (GYNOCARE), подкрепена от COST (Европейско сътрудничество в науката и технологиите). COST Action CA18117 финансира публикуването на този документ със свободен достъп. COST (Европейско сътрудничество в науката и технологиите) е агенция за финансиране на мрежи за научни изследвания и иновации. Действията на COST спомагат за свързването на изследователски инициативи в цяла Европа и извън нея, за да дадат възможност на учените да развиват своите идеи, като ги споделят с връстниците си. Това насърчава техните изследвания, кариера и иновации ( www.cost.eu , дата на достъп 30 ноември 2022 г.).

Изявление на институционалния съвет за преглед

Етичният преглед и одобрението бяха отменени за това проучване поради използването на публични регистри без достъп до лични данни.

Декларация за информирано съгласие

Не е приложимо.

Декларация за наличност на данни

Данните са налични в публично достъпно хранилище, което не издава DOI. В това проучване бяха анализирани публично достъпни набори от данни. Тези данни можете да намерите тук: https://www.nsi.bg/en ; https://infostat.nsi.bg/infostat/pages/external/login.jsf ; https://ecis.jrc.ec.europa.eu/ . Резюме на използваните данни от Българския национален раков регистър е публично достъпно тук: https://www.sbaloncology.bg/index.php/bg/%D1%81%D1%82%D1%80%D1%83%D0 %BA%D1%82%D1%83%D1%80%D0%B0/%D0%BD%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%B0%D0% BB%D0%B5%D0%BD-%D1%80%D0%B0%D0%BA%D0%BE%D0%B2-%D1%80%D0%B5%D0%B3%D0%B8%D1% 81%D1%82%D1%8A%D1%80.html . Подробните данни от Българския национален раков регистър са достъпни при поискване от съответния автор, тъй като те са достъпни само с разрешение от БНЦР.

Конфликт на интереси

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

1. Арбин, М.; Weiderpass, E.; Бруни, Л.; de Sanjosé, S.; Сарая, М.; Ferlay, J.; Брей, Ф. Оценки на заболеваемостта и смъртността от рак на маточната шийка през 2018 г.: Световен анализ. Lancet Glob. Здраве 2020 , 8 , e191–e203. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ] [ Зелена версия ]
2. Ракът днес. Налично онлайн: https://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers (достъп на 3 февруари 2022 г.).
3. Рак утре. Налично онлайн: https://gco.iarc.fr/tomorrow/en/dataviz/isotype?types=0&sexes=0&mode=population&group_populations=1&multiple_populations=1&multiple_cancers=0&cancers=23&populations=908&single_unit=5000 (достъп на 2 февруари 2022 г.).
4. Врдоляк, Е.; Глигоров, Й.; Wierinck, L.; Конте, П.; De Grève, J.; Meunier, F.; Palmieri, C.; Травадо, Л.; Уокър, А.; Wiseman, T.; и др. Справяне с различията и предизвикателствата в популациите пациенти с недостатъчно обслужване с метастатичен рак на гърдата в Европа. Гърдите 2021 , 55 , 79–90. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
5. Allemani, C.; Мацуда, Т.; Ди Карло, В.; Harewood, R.; Мац, М.; Никшич, М.; Бонавентура, А.; Вълков, М.; Джонсън, CJ; Estève, J.; и др. Глобално наблюдение на тенденциите в преживяемостта при рак 2000-14 (CONCORD-3): Анализ на индивидуални записи за 37 513 025 пациенти, диагностицирани с един от 18 вида рак от 322 популационни регистъра в 71 страни. Lancet 2018 , 391 , 1023–1075. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ] [ Зелена версия ]
6. България Източник: Globocan Incidence, Mortality and Prevalence by Cancer Site. Достъпно онлайн: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/100-bulgaria-fact-sheets.pdf (достъп на 1 декември 2022 г.).
7. Уанг, X.; Хуанг, X.; Zhang, Y. Участие на човешки папиломавируси при рак на маточната шийка. Отпред. Microbiol. 2018 , 9 , 2896. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
8. Арбин, М.; Tommasino, M.; Depuydt, C.; Dillner, J. Дали 20 вида човешки папиломен вирус причиняват рак на маточната шийка? J. Pathol. 2014 г. , 234 , 431–435. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
9. Глобална стратегия на СЗО за ускоряване на елиминирането на рака на маточната шийка като проблем на общественото здраве. Налично онлайн: https://www.who.int/publications/i/item/9789240014107 (достъп на 9 декември 2022 г.).
10. Simms, KT; Steinberg, J.; Каруана, М.; Смит, Масачузетс; Lew, J.-B.; Соерджоматарам, И.; Castle, PE; Брей, Ф.; Canfell, K. Въздействие на увеличената ваксинация срещу човешки папиломен вирус и цервикален скрининг и потенциала за глобално елиминиране на рака на шийката на матката в 181 страни, 2020–2099: моделиране на проучване. Lancet Oncol. 2019 , 20 , 394–407. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
11. Рак на маточната шийка. Налично онлайн: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer (достъп на 2 февруари 2022 г.).
12. Доклад за човешкия папиломен вирус и свързаните с него заболявания СВЯТ. Налично онлайн: www.hpvcentre.net (достъп на 12 август 2022 г.).
13. Население на България (2022)—Worldometer. Достъпно онлайн: https://www.worldometers.info/world-population/bulgaria-population/ (достъп на 12 август 2022 г.).
14. GHO | Хранилище на данни на Глобална здравна обсерватория (Европейски съюз) | Очаквана продължителност на здравословен живот (HALE) – данни по държави. Налично онлайн: https://apps.who.int/gho/data/node.main-eu.HALE?lang=en (достъп на 12 август 2022 г.).
15. Очакваната продължителност на живота продължава да намалява през 2021 г. в ЕС—Продукти Новини от Евростат—Евростат. Достъпно онлайн: https://ec.europa.eu/eurostat/web/products-eurostat-news/-/ddn-20220506-2 (достъп на 12 август 2022 г.).
16. Инфостат—Национален статистически институт—Население по региони—2011–2021. Достъпен онлайн: https://infostat.nsi.bg/infostat/pages/reports/result.jsf?x_2=1962 (достъпен на 20 ноември 2022 г.).
17. „Спри и се прегледай” (Национална програма за ранна диагностика на онкологичните заболявания). Достъпно онлайн: https://www.mh.government.bg/bg/evropeyski-programi/realizirani-proekti/programa-razvitie-na-choveshkite-resursi-2007-2013/nacionalna-kampaniya-za-ranna-diagnostika-na -onkologichni-zabolyavaniya/ (посетен на 25 ноември 2022 г.).
18. Национална програма за профилактика на незаразните болести 2014–2020 г. Достъпен онлайн: https://www.mh.government.bg/media/filer_public/2015/04/17/programa-preventsiya-hronichni-nezarazni-bolesti-2014-2020.pdf (достъпен на 25 ноември 2022 г.).
19. Национална програма за профилактика на незаразните болести 2021–2025 г. Достъпен онлайн: https://www.mh.government.bg/media/filer_public/2021/08/09/nacionalna-programa-prevenciq-hnb-2021-2025_htc24ZU.pdf (достъпен на 25 ноември 2022 г.).
20. Статистика на здравните дейности—Превантивни услуги. Налично онлайн: https://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php?title=Healthcare_activities_statistics_-_preventive_services&oldid=581617 (достъп на 11 декември 2022 г.).
21. Национален противораков план. 2022 г. Достъпен онлайн: https://www.mh.government.bg/media/filer_public/2022/07/08/bg_national_cancer_plan_2030_-_site.pdf (достъпен на 10 декември 2022 г.).
22. Hamers, FF; Poullié, AI; Arbyn, M. Актуализирани препоръки, основани на доказателства, за скрининг на рак на маточната шийка във Франция. Евро. J. Рак Предишна. 2022 , 31 , 279. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
23. Wang, W.; Арка, Е.; Синха, А.; Хартл, К.; Хауинг, Н.; Kothari, S. Насоки за скрининг на рак на маточната шийка и практики за скрининг в 11 страни: систематичен преглед на литературата. предишна Med. Rep. 2022 , 28 , 101813. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
24. Ракът днес. Налично онлайн: https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-table?v=2020&mode=cancer&mode_population=continents&population=900&populations=100&key=asr&sex=0&cancer=39&type=0&statistic=5&prevalence=0&population_group=0&ages_group%5B%5D =0&ages_group%5B%5D=17&group_cancer=1&include_nmsc=0&include_nmsc_other=1 (достъп на 25 ноември 2022 г.).
25. Spayne, J.; Therese, H. Оценка на глобалното покритие на ваксинацията срещу човешки папиломен вирус: Анализ на показатели на ниво държава. BMJ Open 2021 , 11 , e052016. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
26. Colzani, E.; Йохансен, К.; Джонсън, Х.; Pastore Celentano, L. Ваксинация срещу човешки папиломен вирус в Европейския съюз/Европейското икономическо пространство и в световен мащаб: морална дилема. Евро наблюдение. 2021 , 26 , 2001659. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
27. Проследяване на HPV ваксина. Европейска организация за борба с рака. 2021. Налично онлайн: https://www.europeancancer.org/resources/199:hpv-vaccine-tracker.html (достъп на 5 януари 2023 г.).
28. Валерианова, З.; Атанасов, Т. Ракова заболеваемост в България, 2016 & 2017. Парадигма 2020. Достъпно онлайн: https://www.sbaloncology.bg/index.php/bg/%D1%81%D1%82%D1%80%D1% 83%D0%BA%D1%82%D1%83%D1%80%D0%B0/%D0%BD%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%B0 %D0%BB%D0%B5%D0%BD-%D1%80%D0%B0%D0%BA%D0%BE%D0%B2-%D1%80%D0%B5%D0%B3%D0%B8 %D1%81%D1%82%D1%8A%D1%80.html (достъп на 1 декември 2022 г.).
29. Lazare, C.; Xiao, S.; Meng, Y.; Wang, C.; Li, W.; Wang, Y.; Чен, Г.; Wei, J.; Hu, J.; Xue, M. Оценка на появата на цервикална интраепителна неоплазия след регистрираното начало на персистираща високорискова инфекция с човешки папиломен вирус: ретроспективно проучване на продължителността на инфекцията. Отпред. Oncol. 2019 , 9 , 976. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
30. Форман, Д.; de Martel, C.; Лейси, Си Джей; Соерджоматарам, И.; Lortet-Tieulent, J.; Бруни, Л.; Vignat, J.; Ferlay, J.; Брей, Ф.; Плъмър, М.; и др. Глобално бреме на човешкия папиломен вирус и свързаните с него заболявания. Vaccine 2012 , 30 (Допълнение 5), F12–F23. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]